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La prise de corticoïdes en cure courte associée à un surrisque d'événements indésirables graves, mais rares

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Les risques de complications liés à l’utilisation au long cours de corticoïdes sont connus. Mais qu’en est-il des éventuels risques en cas de corticothérapie brève, dont les effets ont été beaucoup moins étudiés ?
 
Afin de le déterminer, le Dr Akbar Waljee et ses collaborateurs ont réalisé une vaste étude de cohorte rétrospective portant sur les données de plus de 300 000 patients traités par 6 jours, en moyenne, de corticoïdes oraux (comparaison avec les données de plus d’1 million de personnes n’en n’ayant pas pris). 
 
Les résultats, publiés dans le BMJ en avril 2017, montrent des surrisques méconnus d’hospitalisation pour thromboembolie veineuse, fracture et infection généralisée associés à cette corticothérapie.
 
Selon le Dr. Akbar Waljee, ces surrisques, qui demandent confirmation, imposent de soupeser encore plus soigneusement la pertinence de cette prescription courte.

Précisons néanmoins que ces surrisques sont certes significatifs, mais concernent des événements pathologiques rares (fracture, accident thromboembolique), voire très rares (sepsis), ce qui relativise donc la portée de ces résultats. 

PS Hench, EC Kendall et T Reichstein, récompensés par le Pric Nobel pour leur découverte des hormones corticosurrénales (© Nobelprize.org).

 
Les corticoïdes, alliés précieux de la médecine depuis le mieu du 20e siècle
Les, corticoïdes naturels, faisant partie des hormones stéroïdes produites par les glandes surrénales ("hormones corticosurrénales"), ont été découverts au début du 20e siècle. Les extraits surrénaliens ont d'abord été utilisés sur des animaux sans surrénales.

Puis, en 1930, un fermier atteint d'une maladie d'Addision au stade terminal a "ressucité" spectaculairement grâce à ces extraits, comme le résume Jean Hazard dans cet article.

En 1936, la cortisone est isolée des autres hormones surrénaliennes par Edward Calvin Kendall.

En 1949, le rhumatologue Philip Showalter Hench déduit le rôle anti-inflammatoire de la cortisone du constat de l'amélioration clinique des femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde lorsqu'elles étaient enceintes (glandes surrénales plus actives pendant la grossesse). 

En 1950 l'hydrocortisone est synthétisée, ouvrant la voie au traitement anti-inflammatoire "de masse" (JF Kennedy en a notamment bénéficié pour surmonter ses douleurs lorsqu'il était président). 

Cette découverte a valu le Prix Nobel de médecine 1950 à PS Hench, EC Kendall et T Reichstein.


Depuis, les corticoïdes sont le plus souvent utilisés pour soulager efficacement des inflammations parfois suraiguës, liées notamment à des affections pulmonaires, rhumatologiques, digestives ou allergiques (urticaire aiguë).
 
La prescription de ces médicaments au long cours est cependant le plus souvent évitée, en raison de risques connus de complications parfois gravissimes (infections, thromboembolie veineuse, fracture liée à l'ostéoporose, diabète, hypertension, etc.).
 
La prise brève de corticoïdes oraux, une prescription fréquente… et sans risques ?
Dans le contexte ambulatoire, les corticothérapies brèves sont donc souvent prescrites pour soulager des affections inflammatoires aiguës comme cfela peut arriver en cas d'asthme,de BPCO, d'une polyarthrite rhumatoïde, d'une manifestation allergique aiguë, d'une maladie de Crohn, etc.
 
Ces médicaments sont aussi souvent prescrits, aux Etats-Unis en tout cas, dans des indications hors AMM (autorisation de mise sur le marché), en particulier en cas de douleurs musculo-squelettiques ou d'éruptions cutanées non spécifiques.
 
Cette prescription brève est en général bien tolérée, surtout si les corticoîdes sont pris le matin (effet excitant pouvant empêcher de dormir en cas de prise vespérale). Mais n'augmente-t-elle pas certains risques rares, ce qui n'a pas été bien identifié jusqu'à présent ?
 
Etude rétrospective de la tolérance d'une corticothérapie brève en recherchant 3 événements indésirables graves
Cette étude américaine de cohorte rétrospective, publiée dans le BMJ, a donc inclus les données de 327 452 patients de 18 à 64 ans ayant pris des corticoïdes pendant une durée brève : ces patients n'avaient pas pris plus de 30 jours de corticoïdes oraux en 3 ans.
 
Ces données ont été comparées à celles de 1 221 493 Américains n'ayant pas pris de corticoïdes oraux pendant la période de réalisation de l'étude (2012 – 2014).
 
Les taux d'incidence d'hospitalisation causées par trois événements indésirables (sepsis, accident thromboembolique veineux, fracture) ont été recueillis dans les premiers 30 jours suivant la prescription de corticoïdes oraux puis jusqu'à 90 jours après le traitement.
 
En moyenne : 6 jours de corticoïdes oraux, à 20 mg par jour
Les résultats mettent en évidence une utilisation plus fréquente chez les patients plus âgés et les femmes.

Les indications les plus courantes constatées sont les infections des voies respiratoires supérieures, les problèmes du rachis et les allergies.
 
Les patients concernés ont pris des corticoïdes oraux pendant 6 jours en moyenne (53 % en ont pris moins de 6 jours, 47 % de 6 à 30 jours).
 
Dans la moitié des cas, les participants ont été traités avec une dose moyenne de 20 mg/j de prednisone.
 

Davantage d'hospitalisations pour sepsis, thromboembolie veineuse et de fractures constatés dans le groupe "corticothérapie brève"
Quatre-vingt dix jours après l'initiation du traitement, les patients ayant pris des corticoïdes avaient subi davantage d'hospitalisations pour fractures (1 657 sur 327 452, soit 0,51 % de ces patients) que ceux qui n'en n'avaient pas pris (4 735 sur 1 221 493, soit 0,39 %).
 
De même, le nombre d'hospitalisations pour évènements thromboemboliques veineux a été supérieur dans le groupe corticoïdes (0,14 %) vs groupe "sans corticoïdes (0,09 %).
 
Enfin, davantage d'hospitalisations pour infection généralisée (sepsis), événement gravissime mais heureusement rare, ont été constatés dans le groupe "corticoïdes" (0,05 %) par rapport au groupe témoin (0,02 %).
 
Ces risques absolus moyens sont relativement faibles (1 personne sur 200 sous corticoïdes pour les fractures, 1 personne sur 700 pour les thromboembolies et 1 personne sur 2 000 pour les sepsis), mais augmentent dans les deux groupes avec l'âge, sont plus élevés chez l'homme et chez les personnes blanches (par rapport aux noires).
 
A 30 jours, un surrisque d'évènements indésirables sévères multiplié par 1,9 à 5,3 
Les auteurs ont ensuite effectué une régression log-linéaire, ou régression de Poisson pour calculer le surrisque d'incidence ("incidence rate ratio") dans un laps de temps donné, 30 jours ou 90 jours après ajustements en fonction du sexe, de l'âge et de la "couleur" (personne blanche ou noire). 

[édit 12/05] Les auteurs ont aussi ajusté ces résultats en fonction des éventuelles pathologies musculo-squelettiques et respiratoires du groupe témoin et du groupe corticoïdes. De plus, les auteurs ont éliminé les événements indésirables résultant d'erreurs diagnostiques (exemple : fractures peut-être plus fréquentes lorsqu'un mal de dos cache enr éalité des fractures vertébrales). Par ailleurs, le choix de limiter l'âge à 64 ans a diminué les éventuelles comorbidités et leurs traitements qui auraient aussi pu biaser l'interprétation 
[/édit 12/05] .
 
Les résultats montrent à 30 jours :
- un risque multiplié par 5,3 (IC 95% [3,80 à 7,41], p < 0,001) d'hospitalisation pour sepsis ;
- risque multiplié par 3,33 IC 95% [2,78 à 3,99], p < 0,001) d'hospitalisation pour accident thromboembolique veineux ;
- risque multiplié par 1,87 IC 95% [1,69 à 2,07], p < 0,001) d'hospitalisation pour fracture.

Les surrisques relatifs sont donc importants, mais concernent des risques faibles. 

A 90 jours, un surrisque toujours significatif
A 90 jours, ces surrisques diminuent mais restent significatifs :
- risque de sepsis multiplié par 2,91 (p < 0,001) ;
- risque de thromboembolie multiplié par 1,44 (p < 0,001) ;
- risque de fracture multiplié par 1,4 (p < 0,001).
 
Persistance de la plupart des surrisques significatifs dans les sous-groupes formés en fonction de la dose quotidienne
Que ce soit à 30 jours ou à 90 jours, les surrisques de fracture et de thromboembolie veineuse restent significatifs lorsque la dose quotidienne est inférieure à 20 mg de prednisone. Par contre, le surrisque de sepsis n'est plus significatif (p = 0,1).
 
Lorsque la dose quotidienne est supérieure à 40 mg, les surrisques sont comparables à 30 jours, mais plus élevés à 90 jours par rapport aux personnes prenant de moins de 20 mg par jour à 39 mg par jour.
 
Pas de différence retrouvée en fonction des indications
Les surrisques énumérés ci-dessus se retrouvent lorsque les sous-groupes sont constitués en fonction des indications.
 
Quid des plus de 64 ans ? D'autres éventuels effets secondaires ?
L'absence de données au-delà de 64 ans limite la généralisation de ces résultats.
 
De plus, les auteurs se sont concentrés sur 3 possibles évènements indésirables graves, excluant d'autres effets secondaires éventuels (infections ne nécessitant pas une hospitalisation par exemple, ou troubles du comportement).
 
Mais des surrisques "forts" pour une prescription fréquente, nécessitant un renforcement de la prudence
Malgré les biais résumés ci-dessus, les auteurs argent de la solidité de leurs résultats en raison des surrisques "forts" (supérieurs à 3) retrouvés à quasiment tous les dosages (des données manquent pour de très petites doses quotidiennes), à 1 mois et 3 mois.
 
Ils tentent d'expliquer ces surrisques par un éventuel impact sur le système immunitaire de ces cures courtes, ce qui favoriserait les infections, et donc les sepsis et les thromboses (l'infection est un facteur déclenchant fréquent de thrombose).  
 
Les auteurs concluent donc par un appel à la prudence aux prescripteurs généralistes et spécialistes, en attendant d'éventuelles confirmations de ces résultats. Le Dr Waljee, auteur principal de l'étude, estime ainsi que ces médicaments sont peut-être trop souvent prescrits en cure courte, hors AMM, et qu'il faut donc tenter de réduire ces prescriptions lorsque des alternatives sont possibles.
 
En savoir plus : 
Waljee AK, Rogers MA, Lin P, Singal AG, Stein JD, Marks RM, Ayanian JZ, Nallamothu BK. “Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study.” BMJ. 2017 Apr 12;357:j1415.
 

Comité de lecture du 24 janvier 2004 de la Société française d'Histoire de la Médecine et Jean Hazar, Découverte des hormones corticosurrénales, Histoire Des Sciences Médicales - TOME XXXVIII - n°4 - 2004

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