Syndrome des jambes sans repos : quelle place pour les agonistes dopaminergiques ?

Un syndrome pouvant altérer profondément la qualité de vie
Le syndrome des jambes sans repos se caractérise par sensation d'inconfort des jambes ou des pieds, souvent accompagnée de dysesthésies ("fourmillements", sensations de "décharges électriques", de piqûres, tensions, brûlures, etc.).

Ces symptômes incitent de manière impérieuse à des mouvements répétés des jambes ("agitation"). Ils sont majorés le soir ou la nuit, ainsi que par les périodes de repos et d'inactivité, alors qu'ils sont relativement soulagés par les mouvements (marche, étirements).

Ces symptômes, décrits comme "pénibles", épuisants", "irritants", "déprimants" voire "insupportables", altèrent la qualité de vie et perturbent fréquemment  le sommeil, rappelle la HAS (insomnie avec hyperirritabilité sensorielle, pénible, douloureuse, somnolence diurne associée).

Des symptômes non spécifiques rendant le diagnostic parfois difficile
Le diagnostic n'est pas toujours aisé. La HAS rappelle qu'il faut faire la différence avec des neuropathies, par exemple en cas de diabète, les douleurs d'une insuffisance veineuse, d'une articulation touchée par l'arthrose, des crampes, etc.

Une carence en fer (ferritinémie < 50 µg/L), une insuffisance rénale chronique, certains médicaments (neuroleptiques, antidépresseurs sérotoninergiques et tricycliques) ou la grossesse peuvent également provoquer ce type de symptômes et doivent donc être recherchées.

Un enregistrement du sommeil (vidéo polysomnographie) peut permettre de confirmer le diagnostic en montrant l'agitation nocturne et la multiplication des phases d'éveil. 
 
La sévérité est cotée de 1 à 40 selon l'échelle IRLS (International Restless Legs Syndrome Study, cf. page 6 de la fiche de la HAS, fichier PDF).

Un traitement d'abord basé sur des mesures non pharmacologiques
Le travail diagnostique et d'évaluation des causes et impacts du SJSR  permet d'identifier des causes et/ou facteurs favorisant la survenue de ce syndrome.

La prise en charge thérapeutique repose donc avant tout sur :  
- une limitation de la prise d'excitants (café, thé, vin blanc, etc.) ;
- une activité physique modérée, en particulier en cas de sédentarité identifiée ;
- une amélioration de l'hygiène du sommeil (coucher et lever à heures fixes, éviter les activités excitantes, type jeux vidéos, en fin de journée, etc.) ;
- une modification d'un éventuel traitement favorisant, si possible ;
- la correction d'une éventuelle carence en fer.

Des médicaments purement symptomatiques peuvent également être testés (benzodiazépines et antalgiques).

Trois agonistes dopaminergiques ont une AMM en France pour ce syndrome
Dans les formes "modérées à sévères du SJSR idiopathique", trois agonistes dopaminergiques non ergotés, le pramipexole (SIFROL), la rotigotine (patchs NEUPRO) et le ropinirole (ADARTREL), disposent d'une autorisation de mise sur le marché (AMM).

Selon une méta-analyse récente publiée en 2013, l'efficacité du pramipexole est supérieure au placebo, mais modérée : diminution en moyenne de 6 points à l'IRLS, amélioration du sommeil.

D'autres études analysées par la HAS montrent une amélioration similaire, qualifiée de "modeste", avec la rotigotine (comme celle-ci, publiée en 2008). Ces études ont l'inconvénient d'être courtes, il n'est donc pas possible d'établir la persistance de l'amélioration après 6 mois.

Les patients, avec l'un ou l'autre de ces deux médicaments, ont davantage l'impression d'être "bien amélioré" ou "très amélioré" qu'avec un placebo. Dans les formes très sévères, le bénéfice ressenti est meilleur.

Le troisième médicament disposant d'une AMM, le ropinirole, a été insuffisamment évalué, selon la HAS, pour quantifier son utilité.

Des effets indésirables "parfois graves" imposant une restriction de l'utilisation
La HAS souligne que les effets indésirables les plus sévères -trouble du contrôle des impulsions et addictions, aggravation paradoxale du SJSR- sont favorisés, entre autres, "par une posologie élevée et une administration prolongée". Ils imposent une interruption rapide du traitement.

D'autres effets indésirables peuvent survenir : nausées, maux de tête, fatigue, somnolence, intolérance cutanée du patch NEUPRO.

C'est pourquoi la HAS souhaite que ces médicaments soient prescrits uniquement en cas de "formes très sévères du syndrome".

Initier la prescription de pramipexole ou de  rotigotine par un spécialiste
Ces effets indésirables potentiels, parfois très graves, nécessitent une approche prudente :  la HAS recommande que la prescription initiale de pramipexole ou de  rotigotine soit effectuée dans le cadre d'une consultation spécialisée (neurologue ou médecin du centre du sommeil).

Voici les posologies recommandées par la HAS :
- Pramipexole (SIFROL) : la dose initiale recommandée est de 0,088 mg de la forme base (1/2 cp à 0,18 mg), à prendre une fois par jour 2 à 3 heures avant le coucher. En cas de besoin, la dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours, jusqu'à la dose maximale de 0,54 mg par jour de la forme base (3 cp à 0,18 mg). Les formes à libération prolongée (LP) de SIFROL n'ont pas l'AMM dans le SJSR. Aux doses utilisées dans le SJSR, SIFROL peut être arrêté sans diminution progressive des doses. Un phénomène de  rebond (exacerbation du SJSR) n'est cependant pas à exclure. Si le traitement est interrompu plus de quelques jours et doit être réinstauré, il faut respecter la période d'adaptation de la dose.
- Rotigotine (NEUPRO) : la dose initiale est de 1 mg/24 h (voie transdermique). En fonction de la réponse du patient, la dose peut être augmentée de 1 mg/24 h chaque semaine jusqu'à la dose maximale de 3 mg/24 h. NEUPRO doit être arrêté en diminuant la posologie de 1 mg/24 h tous les deux jours. Cette diminution progressive évite en général la survenue d'un phénomène de rebond. Si le traitement est interrompu plus de quelques jours et doit être réinstauré, il faut respecter la période d'adaptation de la dose. Edit du 5 octobre 2021 : Les patchs de rotigotine 1 et 3 mg/24h ne sont pas commercialisés en France./Fin Edit

Pour l'un ou l'autre de ces deux médicaments, un suivi du patient est nécessaire pour évaluer la réponse au traitement, dont l'intérêt doit être réévalué au bout de 6 mois (pas de données d'efficacité pour des durées de traitement supérieures à 29 semaines).

En ce qui concerne le ropinirole (ADARTREL), la HAS estime depuis 2011 qu'il "n'a plus de place dans le traitement du syndrome des jambes sans repos, y compris dans ses formes très sévères, en raison d'une efficacité mal établie et d'une mauvaise tolérance. Il n'est plus pris en charge par la solidarité nationale".

Jean-Philippe Rivière

En savoir plus :
- "Quelle place pour les agonistes dopaminergiques dans le syndrome des jambes sans repos ?", fiche "Bon usage du médicament", HAS, avril 2014
- "Epidemiology of restless legs syndrome: A synthesis of the literature"¸ Ohayon M et coll., Sleep Medicine Reviews, août 2012
- "Efficacy and tolerability of pramipexole for the treatment of primary restless leg syndrome: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials", Zhang W et coll., Neuropsychiatric Disease and Treatment, juillet 2013.
- "Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial", Trenkwalder C et coll., The Lancet Neurology, juillet 2008
- "ADARTREL : avis de la Comiision de la transparence", HAS, mars 2011