La prise chronique d’anticholinergiques associée, chez les plus âgés, à une augmentation du risque de démence

Depuis 1994, l'Etat de Washington (USA) a mis en place "Adult Changes in Thought" (ACT), une cohorte observationnelle de plusieurs milliers d'Américains de plus de 65 ans, recrutés en bonne santé cognitive. Shelly Gray et ses collaborateurs de la faculté de Pharmacie de l'université de Washington (Seattle) ont utilisé cette cohorte pour tenter d'évaluer l'éventuel impact des médicaments anticholinergiques sur le déclin cognitif.
 
Recueil de données de plus de 3 000 personnes suivies depuis au moins 10 ans
Shelley Gray et coll. ont donc analysé les prises médicamenteuses et données médicales de 3 434 personnes (59,6 % de femmes, 75 ans en moyenne à l'inclusion), participant depuis au moins 7 ans à l'étude ACT et suivies depuis au moins 10 ans par le système de santé local ("Group Health", GH).

Cela a  permis d'évaluer une éventuelle exposition aux anticholinergiques sur une durée suffisamment longue, ainsi que le recueil d'autres éventuels facteurs influents (maladie de Parkinson, prise d'antidépresseurs, de benzodiazépines, etc.).
 
Ces 3 447 personnes ont fait l'objet d'évaluations cognitives soignées (Cognitive Abilities Screening Instrument, batterie d'évaluations neuro-psychiques, examen physique et neurologique), tous les 2 ans, par les auteurs, afin d'être certain de l'absence ou de la présence d'un déclin cognitif ou démentiel (maladie d'Alzheimer ou autres). En cas de diagnostic de démence, un recul d'au moins 1 an était requis (nécessaire pour confirmer, ou infirmer, le diagnostic).
 
Les auteurs ont aussi recherché la présence de l'allèle epsilon 4 de l'apoliprotéine E (ApoE), allèle soupçonné de prédisposer à la démence précoce (cf. cette revue de Mahley RW et coll., 2006). Enfin, les variables "habituelles" ont été traquées : indice de masse corporelle, tabagisme, pathologies chroniques (hypertension artérielle, diabète), hygiène de vie, etc.
 
Trois classes d'anticholinergiques particulièrement fréquemment prescrites
Suspectant un effet cumulatif à l'origine des troubles cognitifs associés à la prescription d'anticholinergiques, les auteurs ont voulu contrôler les résultats de trois études de cohorte précédentes montrant une association entre prise d'anticholinergiques et risques de démence, risques diminués en cas d'arrêt de ces médicaments (Jessen F et coll., 2010 ; Ancelin ML et coll., 2006 ; Carrière I et coll., 2009).

Les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques diminuent les effets de l'acétylcholine, neuromédiateur des systèmes nerveux central et périphérique. Ont été retenu les produits reconnus à fort impact anticholinergique : antimuscariniques vésicaux et certains antihistaminiques, antispasmodiques intestinaux, antidépresseurs, antivertigineux, myorelaxants, antipsychotiques, anti-arythmiques et anti-parkinsoniens.
 
Mais les auteurs ont constaté que 90 % des prescriptions d'anticholinergiques relevaient de 3 classes (antidépresseurs, antimuscariniques vésicaux et antihistaminiques), particulièrement de 3 molécules (une par classe : doxépine, oxybutynine et chlorphéniramine).
 
Une exposition aux médicaments à effets anticholinergiques classée en 5 catégories
Gray et coll. ont défini une dose quotidienne standardisée (DQS) pour chaque anticholinergique. La somme de toutes ces DQS a fourni une dose quotidienne cumulative totale standardisée (DQCTS) permettant d'établir le critère primaire, l'exposition décennale cumulée (sur 10 ans), selon 5 catégories de prescription :
- aucune prescription,
- 1 à 90 DQCTS (équivalant à 3 mois de prescription),
- 91 à 365 (3 mois à 1 an),
- 366 à 1095 (1 à 3 ans),
- > 1095 (plus de 3 ans).
 
Un risque de démence augmenté de plus de 50 % retrouvé chez les patients présentant plus de 3 années d'exposition cumulée
Durant les 7,3 années de suivi moyen, 797 (23,2 %) des 3 447 patients ont présenté une démence, dont 637 (79,9%) une maladie d'Alzheimer probable ou avérée.
 
L'analyse des prescriptions confirme que la tendance démentielle associée à l'exposition cumulative aux anticholinergiques est dose-dépendante et significative (p<0,001).
 
En analysant ces données en fonction des catégories d'exposition cumulée, les auteurs constatent une augmentation de plus de 50 % du risque pour la dernière catégorie, équivalente à plus de 3 ans de prescription de ces médicaments : + 54 % (HR ajusté à 1,54, IC 95%, 1,21-1,96) pour le risque de démence toute cause, et + 63 % (HR=1,63, IC95%, 1,24-2,14) pour le risque de maladie d'Alzheimer.
 
L'augmentation du risque retrouvée dans la catégorie inférieure (1 à 3 ans d'exposition cumulée) est plus faible : + 23 % (IC95% 0,94-1,62) pour le risque de démence et + 30 % (IC95%, 0,96-1,76) pour la maladie d'Alzheimer.
 
Pas d'autres facteurs d'augmentation du risque retrouvé, doute sur une irréversibilité de l'augmentation du risque
Le sexe, l'âge, la présence d'ApoE epsilon 4, le type d'anticholinergiques et les éventuels antécédents dépressifs n'influent pas sur ces résultats.
 
Par ailleurs, l'ancienneté et l'éventuelle discontinuité de la prise (prise ancienne stoppée, prise discontinue ou prise récente) n'influeraient pas non plus sur cette augmentation dose-dépendante du risque. L'arrêt de la prescription ne changerait donc pas la donne si la dose cumulative est importante, mais le manque de puissance de l'analyse nécessite de confirmer cette éventuelle irréversibilité avec une cohorte plus vaste.
 
Pas de biais évident, mais une causalité non démontrée
Les auteurs se montrent satisfaits de leur maîtrise des co-variables et des biais. Par prudence, ils ont exclu les prescriptions pouvant relever de signes prodromiques du déclin cognitif (anti-dépresseurs et benzodiazépines), jusqu'à 2 ans avant le diagnostic positif, afin de renforcer l'association statistique aux médicaments si elle existait.
 
Certaines limites sont toutefois posées au recueil de leurs données. Le relevé des médicaments de chaque dossier n'implique pas pour autant que le patient les ait pris ; en revanche il est probable qu'en matière d'automédication le patient se soit fourni dans une pharmacie agréée du réseau officinal national, et donc que la vente n'ait pas échappé à l'inventaire individuel.
 
Cette augmentation du risque retrouvée chez les utilisateurs intensifs d'anticholinergiques est en phase avec les résultats des publications antérieures, en particulier ceux de Carrière I et coll., qui montraient un risque aggravé de démence (+ 65 %) et d'Alzheimer (+ 94 %) associé à la prise d'anticholinergiques en 4 ans de suivi.
 
Mais, même si les anticholinergiques modifient les transmissions neuronales et exposent à des troubles neuropsychiques (effets indésirables), ce qui pourrait faire le lit d'une démence et même si ces études convergent, cela ne suffit pas à établir un lien de causalité direct  : les pathologies à l'origine de certaines prescriptions d'anticholinergiques peuvent aussi, à elles seules, majorer le risque de démence (dépression, stress, autres troubles psychiatriques, maladie de Parkinson notamment).

Ces limites (qu'est-ce qui augmente le risque : les médicaments anticholinergiques ou les pathologies pour lesquels ils sont prescrits ?) sont comparables à celles que l'on peut objecter aux études associant prise de benzodiazépines et risque de démence (voir notre article). 
 
Appel à la prudence des prescripteurs… et des patients
Malgré l'absence de démonstration d'une causalité, et en attendant de nouvelles données confirmant l'implication, directe ou indirecte, des anticholinergiques dans le risque de survenue d'une démence "aux effets dévastateurs", Shelly Gray et coll. appellent les prescripteurs à la prudence, en particulier en raison de l'ampleur de l'utilisation de ces médicaments : 8 à 37 % des personnes âgées en prendraient.
 
Les auteurs mettent donc en garde les médecins, mais aussi les patients contre l'utilisation pendant plus de 3 années cumulées d'anticholinergiques, en particulier d'oxybutynine et de doxépine. Ils incitent les prescripteurs à opter, surtout pour leurs patients les plus âgés, pour des alternatives médicamenteuses, "lorsque c'est possible", ou pour une diminution des posologies. 
 
Pour aller plus loin :
L'étude de cohorte faisant l'objet de cet article :
Cumulative Use of Strong Anticholinergics and Incident Dementia. A Prospective Cohort Study. Shelly L. Gray, Melissa L. Anderson et al., JAMA internal Medicine, 26 janvier 2015
 
Les 3 cohortes précédentes :
Anticholinergic drug use and risk for dementia: target for dementia prevention, Jessen F, Kaduszkiewicz H, Daerr M, et al., Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2010;260(suppl 2):S111-S115.
Non-degenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinal cohort study, Ancelin ML, Artero S, Portet F et al., BMJ 2006;332(7539):455-459.
Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and dementia in an elderly general population: the 3-City Study, Carrière I, Fourrier-Reglat A, Dartigues JF, et al., Arch Intern Med. 2009;169(14):1317-1324.
 
Revue sur l'Apolipoprotéine E4 :
Apolipoprotein E4: A causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease, Mahley RW et coll., PNAS, janvier 2006
 
Sur VIDAL.fr :
Alzheimer : les benzodiazépines, facteurs de risque ou traitements des signes précoces de la maladie ? (septembre 2014)
VIDAL Reco Maladie D'Alzheimer
VIDAL Reco Incontinence urinaire de la femme
VIDAL Reco Maladie de Parkinson
VIDAL Reco Dépression