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Statines et risque de myopathie nécrosante immuno-médiée : nouvelles informations de sécurité

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Plusieurs essais, dont l'étude Padala et al. publiée en 2012, ont confirmé le risque de myopathie nécrosante immuno-médiée associé aux statines.

Cet effet indésirable se distingue des atteintes musculaires habituellement décrites avec les médicaments de cette classe et se caractérise notamment par :
  • une atteinte musculaire proximale,
  • une élévation des CPK,
  • une aggravation malgré l'arrêt du traitement par statine,
  • un taux significatif d'anticorps HMGCoA réductase.
La mise en place d'un traitement immunosuppresseur améliore l'état du patient après l'arrêt du traitement. 

Selon les recommandations du
Comité pour l'Evaluation des Risques en matière de Pharmacovigilance (PRAC) émises en janvier 2015, le risque de myopathie nécrosante immuno-médiée sera désormais mentionné dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et la notice de toutes les spécialités concernées, à savoir celles à base d'atorvastatine, de fluvastatine, de lovastatine, de pitavastatine, de pravastatine, de rosuvastatine et de simvastatine. 

Le cholestérol a été découvert sous forme solide dans les calculs biliaires en 1758 par François Poulletier de La Salle (Ref. 10) [illustration @ Stell98 sur Wikimedia].


Les troubles musculosquelettiques sont des effets indésirables connus des statines.
En 2012, une revue de la littérature publiée dans Atherosclerosis(1) a évalué l'association entre la prise de statines et la survenue de myopathies inflammatoires ou nécrosantes.
D'après les données issues de 4 articles retenus pour cette revue, les auteurs ont répertoriés 63 cas décrivant une association entre un traitement par statine et la survenue de myopathies nécrosantes. 

D'autres études, publiées entre 2013 et 2014 dans d'autres revues scientifiques, ont confirmé le risque de myopathie immuno-médiée associé aux statines (2-9).

Myopathie nécrosante immuno-médiée : caractéristiques
La myopathie nécrosante immuno-médiée (ou encore à médiation immune) se distingue des atteintes musculaires habituellement décrites avec les médicaments de cette classe. 
Elle se caractérise par :
  • une atteinte musculaire proximale,
  • une élévation marquée du taux de créatine phosphokinase (CPK), 
  • une aggravation lente et progressive de la symptomatologie malgré l'arrêt du traitement par statine, 
  • des signes de myopathie nécrosante à la biopsie musculaire sans autre étiologie retrouvée, 
  • la présence d'un taux significatif d'anticorps anti-HMGCoA réductase,
  • une amélioration sous traitement immunosuppresseur après l'arrêt du traitement par statine.

Modification des RCP et des notices : la myopathie nécrosante immuno-médiée mentionnée
Le PRAC (Comité pour l'Evaluation des Risques en matière de Pharmacovigilance) a procédé à une évaluation des données disponibles concernant le risque de myopathie nécrosante immuno-médiée associé aux statines. Selon ses conclusions émises en 2015, une modification des RCP (résumés des caractéristiques du produit) est nécessaire afin de mentionner ce risque et de sensibiliser les professionnels de santé. Toutes les statines sont concernées : atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine et de simvastatine.

Les modifications des RCP concernent :
  • la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, complétée par l'énoncé suivant :
"De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines.
La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine".
 
  • la rubrique Effets secondaires avec l'ajout de la mention suivante :
"Troubles musculosquelettiques :
Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune"
.

Les notices à l'intention des patients doivent également être complétées par les mentions suivantes :
  • "Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter" ;
  • "Effets indésirables de fréquence indéterminée : faiblesse musculaire constante".


Pour mémoire
Cinq statines sont actuellement commercialisées en France : la pravastatine, la simvastatine, l'atorvastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine. 
Ces médicaments (princeps et génériques) sont indiqués pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang (CfReco Vidal Dislipidémies) :
  • soit en prévention primaire (c'est-à-dire pour éviter un accident cardiovasculaire chez un sujet qui n'en n'a jamais été victime) chez des patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires (dont le diabète), lorsque les mesures hygiéno-diététiques ne suffisent pas à la diminution du taux de cholestérol, (Cf. Reco Vidal Prévention du risque cardiovasculaire)
  • soit en prévention secondaire chez des patients présentant des antécédents notamment d'infarctus du myocarde, d'insuffisance coronarienne ou d'accident vasculaire cérébral.

Pour aller plus loin
Statines et myopathie nécrosante immuno-médiée : renforcement des informations de sécurité - Point d'information (ANSM, 12 mai 2015)
Recommandations du PRAC sur des signaux pour une mise à jour de l'information relative au produit (adoptées les 6-9 janvier 2015)

Les études citées
  1. Padala S, Thompson PD : Statins as a possible cause of inflammatory and necrotizing myopathies. Atherosclerosis. mai 2012  (résumé)
  2. Mohassel P and A. L Mammen. Statin-associated autoimmune myopathy and anti-HMGCR autoantibodies. Muscle and Nerve - octobre 2013 (résumé)
  3. Hamann PDH, Cooper R, McHugh NJ, Chinoy H. Statin-induced necrotizing myosistis. A discrete autoimmune entity within the “statin-induced myopathy spectrum”. Autoimmunity Reviews - 2013 (résumé)
  4. Lahaye C and al. Immune-mediated myopathy related to anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase antibodies as an emerging cause of necrotizing myopathy induced by statins. Joint Bone Spine - janvier 2014 (résumé)
  5. Mohassel P and Mammen AL. The spectrum of statin myopathy. Current Opinion in Reumathology - novembre 2013 (résumé)
  6. Mammen AL, Pak K, Williams EK et al. Rarity of anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coemzyme A reductase antibodies in statin users, including those with self-limited musculoskeletal side effects. Arthritis Care Res - février 2012 (résumé)
  7. Mammen A.L: Toxic myopathies. CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology - décembre 2013
  8. Mygland A and al. Persisting weakness after withdrawal of a statin. BMJ Case Reports - 2014
  9. Albayda J and Mammen AL. Is Statin-induced Myositis part of the polymyositis disease spectrum ? Curr Reumathol Rep - août 2014
  10. Karl Feltgen ; Le Cholestérol : 1758-1913. Essai historique sur l'intérêt qu'il a suscité en médecine depuis sa découverte au milieu du xviiie jusqu'à l'aube du xxe siècle ; Thèse Médecine ; Rouen ; 1993.

Sur Vidal.fr
Statines : le rapport bénéfice/risque reste favorable malgré le risque identifié de diabète (10 décembre 2014)
Statines : efficacité, tolérance, efficience, conditions de prescription, régimes, perspectives... Entretien avec le Pr Jacques Blacher (30 octobre 2014)
 

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