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210 000 Français atteints d'une MICI (Crohn ou RCH) : étude de leur prise en charge thérapeutique

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Les possibilités thérapeutiques des MICI (maladies chroniques inflammatoires intestinales) ont fortement évolué depuis le début du siècle, avec en particulier la commercialisation des thiopurines et des anti-TNFs.

Aujourd'hui, comment varie le traitement des personnes atteintes de ces maladies pénibles, à risques de complications et rechutes ? Quel est le traitement des personnes nouvellement diagnostiquées ? Les associations sont-elles fréquemment prescrites ? L'adhésion au traitement est-ellle bonne ? 

Afin de répondre à ces questions, et à d'autres, démographiques notamment, l’équipe du département de pharmaco-épidémiologie de l’ANSM a analysé les données issues du SNIIRAM (assurance maladie) et du PMSI (codage hospitalier), sur une période de 6 ans allant de 2009 à fin 2014. 

Cette étude inédite, publiée en octobre 2016 dans la revue 
Alimentary Pharmacology and Therapeutics et relayée en novembre 2016 par un communiqué de l'ANSM(2), montre notamment que :
  • près d'1 patient sur 3 atteint d'une maladie de Crohn ou d'une recto-colite hémorragique a reçu un traitement par thiopurines ou anti-TNFs durant les 6 années de l'analyse ;
  • parmi ces 30 % de patients, le traitement par thiopurines en monothérapie reste le plus utilisé (22 %), 
  • l'utilisation d'un traitement par anti-TNFs en monothérapie est déjà relativement importante en France (12 %), alors que ces médicaments sont récents,
  • l'association thiopurines/anti-TNFs (combothérapie) est observée chez 6 % des patients seulement.

Les auteurs ont observé aussi une fréquence élevée de pauses thérapeutiques, avec une reprise ultérieure du traitement dans 50 % des cas seulement, sans explication précise liée à la nature même de l'étude.

Ils souhaitent donc que des études plus précises, centrées sur cette problématique, viennent préciser les motivations de ces arrêts, afin d'adapter au mieux la stratégie visant à optimiser les chances des patients concernés. 

Les atteintes diffuses liée à la maladie de Crohn sont diffuses, alors que celles de la RCH concernent la partie distale du tube digestif (illustration, © OnHealth).


Mieux connaître les personnes atteintes de MICI et leur prise en charge en explorant les données du SNIIRAM - PMSI
Les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin) regroupent la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (RCH), caractérisées par une alternance de poussées inflammatoires, avec des risques de complications sévères, et de phases de rémission.

L'équipe du département de pharmaco-épidémiologie de l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) a donc publié dans la revue Alimentary Pharmacology and Therapeutics(2) une étude pour mieux connaître ces maladies et leur impact en France.

L'objectif était d'une part de dresser un état des lieux des MICI en France, un portrait des patients souffrant de ces maladies, et de décrire leur prise en charge thérapeutique en pratique courante.


Les auteurs ont réalisé leur travail à partir des données du SNIIRAM (système national d'information interrégimes de l'Assurance Maladie) et du PMSI (programme de médicalisation des systèmes d'information) recueillies entre 2009 et décembre 2013.

Le suivi a été prolongé jusqu'au 31 décembre 2014. 


Un peu plus de 200 000 Français diagnostiqués, en majorité des femmes
Au total, 210 001 patients ont été diagnostiqués avec une MICI en France, avec la répartition suivante : 
  • maladie de Crohn (MC) : 100 112
  • rectocolite hémorragique (RCH) : 109 889

Les femmes étaient majoritairement représentées (57,8 % pour la MC et 50,3 pour la RH).

L'âge de diagnostic était plus bas pour la maladie de Crohn (32 ans en moyenne) que pour la RCH (41 ans en moyenne).


Davantage d'hospitalisations et d'interventions chirurgicales en cas de maladie de Crohn
Durant les 5 années de suivi, les auteurs ont constaté que 25,8 %  (25 885) des patients atteints de maladie de Crohn avaient dû être hospitalisés (soit 109 hospitalisations pour 1 000 patient sur 1 an). Le diagnostic de cette maladie avait déjà été posé pour environ la moitié de ces patients, tandis que l'autre moitié des hospitalisations est survenue chez de nouveaux patients. 12 % (12 237) ont dû subir une ou plusieurs intervention(s) chirurgicale(s). 

Toujours sur 6 ans, 14,3 % (15 718) des patients atteints de RCH ont été hospitalisés au moins une fois (soit 58 hospitalisations pour 1 000 patients sur 1 an), là encore avec environ la moitié de nouveaux patients. 4,8 % (5 467) ont été opérés sur 6 ans. 

Traitements médicamenteux : une introduction souvent précoce des thiopurines et / ou des anti-TNFs
Chez les patients traités pour la première fois pour une MICI, un traitement immunosuppresseur, par thiopurines (azathioprine), ou un traitement par anticorps monoclonal anti-TNF (
infliximab et adalimumab dans la maladie de Crohn ; infliximab, adalimumab et golimumab indiqués dans la RCH) ou une combinaison des 2 a été instauré 8 fois sur 10 dans l'année suivant le diagnostic.

En cas de maladie de Crohn : 
- Le plus souvent (69,1%) il s'agissait d'une prescription de thiopurine
- 24,8 % de ces nouveaux patients ont reçu des anti-TNFs en première intention ;
- 6,1 % une association de ces deux traitements. 

 
En cas de RCH : 
- dans 78,2 % des cas, il s'agissait d'une prescription de thiopurine en première intention ; 
- 17,7 % ont reçu des anti-TNFs ;
- 4,1 % une association des 2.

Pour mémoire, ces médicaments ont fait leurs preuves pour augmenter les chances de rémission clinique, de maintien d'une rémisison obtenue par corticoïdes ou de récidive après une intervention chirurgicale. 

Sur 6 ans, les thiopurines sont toujours les médicaments les plus utilisés, seules ou en association
Plus les années passent après le diagnostic, plus les patients ont reçu, au moins sur une période, des corticoïdes et des traitements immunosuppresseurs (thiopurines ou anti-TNFs).

Ainsi, au bout de 6 ans, environ 80 % ont déjà pris des corticoïdes.

En ce qui concerne les immunosuppresseurs d'action lente ("sélectifs"), les patients traités ont pris davantage de thiopurines, seules ou en association : 
- en cas de maladie de Crohn, sur 6 ans, 43,6 % des patients ont  pris des thiopurines en monothérapie, contre 33,8 % des anti-TNFs et 18,3 % une "combothérapie" thiopurine + nanti-TNF
- en cas de RCH, 24,9 % ont pris des thiopurines, 12,9 % des anti-TNFs et 7,4 % une association des 2.

L'utilisation des anti-TNFs en monothérapie est donc désormais relativement élevée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie de Crohn, tandis que la combothérapie
 (association thiopurine/anti-TNFs), malgré des résultats d'efficacité supérieurs aux monothérapies dans les études récentes (N Engl J Med 2010,Gastroenterology 2014)(3)(4)est peu utilisée, probablement en raison de l'addition des risques d'effets indésirables possibles (infections opportunistes, risque de lymphome notamment).

Des pauses thérapeutiques souvent précoces, sans reprise ultérieure du traitement dans 50 à 60 % des cas
Ces arrêts peuvent se manifester tôt, dès la première phase du traitement : 
  • plus de 25 % des patients arrêtent leur traitement par thiopurine pendant plus de 3 mois après leur première ligne de traitement ; 
  • 20 % des patients arrêtent leur traitement anti-TNF pendant plus de 3 mois après leur première ligne de traitement.

Parmi ces patients, seulement 50 % des patients atteints d'une maladie de Crohn et 40 % des patients présentant une RCH reprennent leur traitement initial par la suite.

C
es arrêts ne sont pas expliqués par une hospitalisation avec ou sans  chirurgie concommittante, et cette étude des données du SNIIRAM et PMSI ne permet pas de déterminer leurs causes (perte d'efficacité, effets indésirables, manque d'adhésion au traitement faute d'explications, de compréhension, autres ?).

Notons par exemple que les réactions immuno-allergiques, possible effet secondaire des thiopurines, surviennent en général pendant les 2 premiers mois de traitement (Xavier Treton, Yoram Bouhnik, 2010
(5). Ces réactions ne seraient donc a priori pas l'explication d'un arrêt au bout de 3 mois. 

En conclusion : des pauses thérapeutiques dont la fréquence et la précocité nécessitent une adaptation après études plus précises
Cette étude permet de mieux connaître les risques (25 % d'hospitalisations sur 6 ans en cas de maladie de Crohn par exemple, 12 % ont subi au moins une intervention chirurgicale) et les stratégies thérapeutiques des MICI mises en place actuellement dans la population française.

Ces résultats confirment que les thiopurines et, désormais, les anti-TNFs (médicaments plus récents) sont utilisés rapidement, le plus souvent dès la première année suivant le diagnostic. 

L'étude met en évidence, ce qui n'avait jamais été fait précisément, une fréquence élevée des pauses thérapeutiques parmi les patients traités par thiopurine et anti-TNF après un premier cycle de traitement (20 à 25 % des patients), et surtout que la moitié ne reprennent pas, ensuite, leur immunodépresseur.

Les causes ne sont pas identifiées par cette étude, mais cette adhésion en pointillés au traitement souligne la nécessité d'une adaptation de la statégie thérapeutique actuelle. 

Pour les auteurs, il est donc  nécessaire de réaliser des études explorant plus précisément ces "pauses thérapeutiques" et, aussi, explorant la possibilité de désescalade thérapeutique (baisse des doses ou arrêt d'un ou des immunosuppresseur(s)). 

Cette conclusion rejoint celle des Dr David Laharie et Patrick Faure (CHU de Bordeaux), qui ont publié en 2016 un article en français sur le site de l'Association française de formation médicale continue en hépato-gastro-entérologie
(6) sur cette possibilité de désescalade. Ils en concluent aussi à l'urgence de données fiables sur le rapport bénéfices - risques d'une baisse des doses ou d'un arrêt partiel ou complet des immunosuppresseurs. 

Rappel sur les médicaments actuellement recommandés pour les MICI
Selon les recommandations en vigueur (c
fVIDAL Reco "Maladie de Crohn"), les traitements de référence de la maladie de Crohn sont :
  • les corticoïdes (dont budésonide) par voie orale ou rectale ;
  • les immunosuppresseurs de la classe des thiopurines azathioprine ;
  • les anticorps monoclonaux anti-TNF : infliximab et adalimumab, en seconde intention après échec d'un traitement par corticoïde ou immunosuppresseur ou contre-indication de ces derniers.

Toujours selon les recommandations en vigueur (cfVIDAL Reco "Rectocolite hémorragique"), les traitements de référence de la RCH sont :
Enfin, rappelons que plusieurs nouvelles biothérapies (anticorps monoclonaux) sont en cours d'évaluation. Le védolizumab pourrait par exemple être utile en cas d'échec ou d'intolérance à un anti-TNF. 

David Paitraud et Jean-Philippe Rivière

Pour aller plus loin
  1. Prise en charge thérapeutique des patients atteints de MICI en France : une étude de l'ANSM - point d'Information (ANSM, 21 novembre 2016)
  2. Kirchgesner J et coll. : Therapeutic management of inflammatory bowel disease in real-life practice in the current era of anti-TNF agents : analysis of the French administrative health databases 2009–2014 (Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 26 octobre 2016)
  3. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2010; 362: 1383–95. 5.
  4. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 392–400. e3.
  5. Place des thiopurines dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), Hépato-Gastro & Oncologie Digestive, Volume 17, numéro 6, novembre-décembre 2010
  6. La désescalade thérapeutique dans les MICI, David Laharie, Patrick Faure, Post-U, fmcgastro.org, 2016
Source image

Sur VIDAL.fr : 

VIDAL Reco "maladie de Crohn"

VIDAL Reco "RCH"

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