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Dépendance aux opiacés : évaluation des risques de décès pendant et après un traitement substitutif

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Le traitement de substitution aux opiacés licites ou illicites (TSO) a fait preuve de son efficacité, mais présente aussi des risques de complications ou décès.
 
Une vaste revue publiée dans le BMJ permet de préciser les périodes les plus à risques de décès sous méthadone et buprénorphine, tout en confirmant leur intérêt sur la réduction de la mortalité globale.

Ces résultats permettent aussi de déduire les actions à mener pour tenter d’endiguer ces risques, directs ou indirects.

Dans cette revue sur la prise en charge de la dépendance aux opiacés, 70 % des participants étaient des hommes, le plus souvent jeunes (illustration).


Une dépendance en croissance, qui inquiète aux Etats-Unis comme en France
Dans de nombreux pays, dont la France, le nombre de personnes dépendantes aux opiacés, illicites (héroïne, opium) ou licites (médicaments dérivés de la morphine), augmente : environ 15,5 millions en 2010, contre 10  millions de personnes en 1990.
 
Ces dépendances exposent à des risques de décès, par exemple par complications cardiorespiratoires, overdoses ou, indirectement, accidents de la route.
 
Aux États-Unis, le nombre de décès liés à une surdose d'opiacés dépasse désormais le nombre de décès par armes à feu !
 
En sus de l'éducation et de la sensibilisation aux risques, le traitement de substitution aux opiacés a fait ses preuves
 Les overdoses sont des causes de décès possiblement évitables par des actions de prévention : explication des risques, prescriptions courtes en cas d'addictions aux opiacés médicamenteux, TSO.
 
Le traitement de substitution aux opiacés (TSO), que ce soit par méthadone ou buprénorphine, a en effet montré les preuves de son efficacité dans la réduction de la mortalité, y compris par overdose. 

Cependant, des périodes à risques augmentés de décès sous TSO ont été identifiées, mais par des études trop restreintes
Selon 3  études menées entre 2002 et 2015 et mentionnées par les auteurs de la revue publiée dans le BMJ, la méthadone, en tant qu'agoniste complet, pourrait augmenter le risque d'overdose pendant l'iniitiation du traitement si les doses initiales (d'induction du traitement) sont trop élevées ou coexistent avec une consommation d'opiacés.
 
La buprénorphine, un agoniste partiel, ne présenterait pas ce risque à l'initiation mais pourrait augmenter le risque de décès immédiat après l'arrêt du traitement, selon 2 études récentes. La mortalité varierait ainsi pendant et après le traitement selon le type de médicament.

Ces résultats sont pourtant contestés en raison des études de cohortes trop petites et du manque d'essais à long terme, souvent peu réalisables, selon une revue Cochrane publiée en 2014.  
 
Une revue portant sur 19 cohortes et 137 000 patients
Dans ce contexte de doute sur les périodes à risques, une revue systématique espagnole publiée récemment dans le BMJ apporte pour la première fois des résultats robustes sur la mortalité des patients traités par TSO grâce à l'analyse de toutes les études de cohortes prospectives et rétrospectives publiées depuis 1974 dans plusieurs sources de données (Medline, Embase, PsycINFO et LILACS) jusqu'en septembre 2016.
 
Dans les 19 cohortes éligibles (11 faites en Europe et Israël, quatre en Amérique du Nord et quatre en Australie), 122 885 personnes ont été traitées par méthadone pendant une durée de 1,3 à 13,9 ans et 15 831 personnes par buprénorphine pendant 1,1 à 4,5 ans.
 
Plus de 70 % des participants étaient des hommes, âgés de 23 à 39 ans environ.

Confirmation d'un risque de décès toutes causes confondues plus élevé au début du TSO par méthadone, risque non retrouvé avec la buprénorphine
Lors de l'initiation du traitement par méthadone, les auteurs ont constaté, à l'instar des petites études précédentes, que les taux de mortalité toutes causes confondues sont plus élevés que la mortalité moyenne globale sous méthadone, mais ils diminuent ensuite fortement au cours des quatre premières semaines de traitement.
 
Ce risque plus accru de mortalité pendant les premières semaines de méthadone s'expliquerait par une accumulation sanguine qui dépasse le niveau de tolérance des opiacés (la demi-vie d'élimination moyenne étant de 22 heures), et ne semble pas protéger totalement contre la dépression respiratoire.

Les facteurs psychologiques, psychiatriques (risque de suicide augmenté pendant cette période) et la possible utilisation concomitante d'autres dépresseurs respiratoires ou de cocaïne pourraient également jouer un rôle dans cette augmentation.
 
En revanche, les taux de mortalité restent stables pendant l'initiation et toute la durée du traitement avec la buprénorphine.
 
Après l'arrêt de la méthadone comme de la buprénorphine, le risque de décès semble augmenter
Le risque de décès sous méthadone augmente lors de l'arrêt de cette dernière, reste stable pendant les quatre semaines qui suivent et diminue progressivement par la suite.
 
Les quatre premières et les quatre dernières semaines de traitement par méthadone sont donc des moments clés pour la prévention, en particulier chez les patients qui entrent et sortent régulièrement de leur TSO, multipliant ainsi les périodes à risque :
 

 
Après l'arrêt du traitement, même si la longue demi-vie de la méthadone peut contribuer à l'augmentation de la mortalité au cours des trois à quatre jours suivant, c'est surtout la diminution de la tolérance aux opiacés, en particulier à l'héroïne, qui explique l'augmentation de la mortalité.

Un phénomène similaire est observé après la libération de prison ou la sortie d'hospitalisation. Le mode de vie et les comorbidités psychiatriques pourraient également augmenter la mortalité (en particulier le suicide et les traumatismes physiques).
 
Comme pour la méthadone, une augmentation significative de la mortalité est observée au cours des quatre semaines qui suivent l'arrêt de la buprénorphine (32 contre 10,9 décès pour 1000 personnes/année). Toutefois, ces résultats provenant uniquement de trois études australiennes, il est difficile d'en tirer des conclusions robustes.
 
La mortalité par overdose est plus forte sous méthadone…
La mortalité par overdose est plus forte sous méthadone, selon cette analyse, avec des taux de mortalité combinées de 2,6 à 12,7 décès pour 1000 personnes/année (PA) avec la méthadone (4,80 ; IC 95% [2,90 à 7,96]), contre 1,4 à 4,6 avec la buprénorphine.
 
… mais la réduction de la mortalité globale est plus forte sous méthadone
Globalement, la méthadone est associée, selon cette analyse, à une réduction moyenne de 25 décès pour 1000 PA (IC 95% [14 à 36]). A l'arrêt du traitement par méthadone, même si la mortalité toute cause confondue augmente par rapport au moment du traitement, elle diminue de façon significative pendant les quatre semaines qui suivent (32,1 décès pour 1000 personnes/année).
 
La réduction de la mortalité par buprénorphine serait plus faible, de l'ordre de 4 décès évités pour 1 000 PA, mais avec un meilleur profil de sécurité. Les données sont cependant trop peu nombreuses pour conclure.
 
Une réduction de la mortalité plus forte sous méthadone mais, au total, une mortalité globale plus faible sous buprénorphine. Cependant des biais existent
Pendant le TSO, les taux de mortalité toutes causes sont de 11,3 à 36,1 décès pour 1000 PA avec la méthadone (ratio non ajusté à 3,20 ; IC 95% [2,65 à 3,86]). La mortalité totale sous méthadone est seulement un tiers de celle attendue en l'absence de TSO.
 
 La mortalité globale s'élève à 4,3 à 9,5 pour 1000 PA sous buprénorphine (2,20 ; IC 95% [1,34 à 3,61]), mais les auteurs estiment que les données sont insuffisantes pour conclure à une efficacité supérieure, en raison de nombreuses données manquantes pouvant influer sur le choix du TSO : état de santé, comorbidité, intensité de la dépendance, type d'opiacés utilisés, etc.
 
Conséquences pratiques : renforcer la vigilance lors des périodes à risques, en gardant à l'esprit l'intérêt global du TSO
L'éducation des patients sur le risque d'overdose (possible prescription d'un spray de naloxone, bientôt disponible en ville en France) et l'évaluation clinique de la tolérance aux opiacés, ainsi que de l'état mental avant le début du traitement, permettent d'adapter la dose d'initiation, en particulier pour la méthadone, et de réduire les risque de mortalité sur cette période.
 
A l'arrêt, il est important de prévenir les services sociaux, d'informer le patient sur les risques de rechute et d'overdose (et donc de garder du naloxone en cas d'overdose aussi).
 
Cependant, même si des précautions doivent être prises dans les premières semaines et après le TSO, les auteurs insistent sur le fait que la méthadone et la buprénorphine réduisent bien de façon significative la mortalité toutes causes confondues, y compris par overdose.
 
Des actions de prévention et une coordination efficace des réseaux de soin permettent d'aider les patients à ces moments clés de leur parcours.  
 
En savoir plus :
 
La revue objet de cet article
Sordo L, Barrio G, Bravo MJ, Indave BI, Degenhardt L, Wiessing L, Ferri M, Pastor-Barriuso R. “Mortality risk during and after opioid substitution treatment: systematic review and meta-analysis of cohort studies.” BMJ. 2017 Apr 26;357:j1550.
 
Autres études citées :
Prévalence de la dépendance aux opiacés
Degenhardt L, Charlson F, Mathers B, et al. The global epidemiology and burden of opioid dependence: results from the global burden of disease 2010 study. Addiction 2014;109:1320-33
 
Décès par overdoses aux opiacés aux Etats-Unis
Rudd RA, Seth P, David F, Scholl L. Increases in Drug and Opioid-Involved Overdose Deaths - United States, 2010-2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016;65:1445-52
 
Méta-analyse Cochrane des études en 2014
Mattick RP, Breen C, Kimber J, Davoli M. “Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence.” Cochrane Database Syst Rev 2014;2:CD002207.

Sur VIDAL.fr : 

VIDAL Reco "Dépendance aux opiacés (traitement de substitution)"
Dépendance aux opiacés sur ordonnance : impact sur la consommation des différentes prises en charge (mai 2017)
Dépendance aux opiacés : étude de l'intérêt de la buprénorphine délivrée par un implant sous-cutané (septembre 2016)
Traitement d'urgence des surdosages aux opioïdes : mise à disposition de NALSCUE spray nasal (naloxone) (juillet 2016)
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