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Ménopause : un suivi de 18 ans de 27 000 femmes sous THS ou placebo écarte les risques annoncés en 2002

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Une vaste étude randomisée, l’étude WHI, a été interrompue au début des années 2000 en raison d’une surmortalité constatée chez les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) par rapport à celles sous placebo.
 
La publication de cette étude a été suivie d’une période de doute mondial sur la tolérance du THS, malgré d'autres études et les spécificités du THS américain (estrogènes équins) par rapport au THS utilisé en France.
 
Cependant une étude publiée dans le JAMA en septembre 2017 va probablement rassurer les prescripteurs et utilisatrices, puisque le suivi effectué pendant 18 ans des 27 347 femmes ménopausées randomisées de l’étude WHI ne montre pas de surmortalité globale ou spécifique chez les femmes ayant subi une ablationd e l'utérus (hystérectomie) ou non, prenant des estrogènes, seuls ou combinés avec de la progestérone, par rapport aux femmes ayant pris un placebo.

[éditLa réanalyse des données de l'étude clinique randomisée WHI publiée en deux fois, en 2002 (femmes sanss hystérectomies) et en 2004 (femmes ayant eu une hystérectomie) ne conclut pas non plus à des surrisques de mortalité dans les groupes THS (versus placebo), contrairement à ce qui était craint à l'époque avec le constat d'une augmentation des risques de pathologies sévères, motivant l'arrêt de l'intervention. [/édit]
 
Cela devrait donc lever (au moins jusqu'à déventuelles nouvelles études...) les réticences éventuellement persistantes sur la prescription de ces traitements, souvent efficaces en cas de symptômes très gênants au quotidien (contrairement aux phytoestrogènes, à l’utilité non démontrée pour le moment).  

La prescription d'un THS semble plus utile les premières années suivant le début de la ménopause (illustration).

 
Doutes sur sa tolérance du THS liés à la publication de l'étude WHI en 2002
La ménopause peut s'accompagner de troubles dits climatériques, liés à la carence en hormones sexuelles et plus ou moins intenses, plus ou moins bien supportés : bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, sécheresse vaginale, troubles de l'humeur, du sommeil, fatigue.
 
Le traitement hormonal substitutif (THS) peut permettre d'y pallier souvent efficacement, mais, en raison de son possible impact cardiovasculaire et cancérigène, soulevé initialement par l'étude WHI comparant la mortalité de femmes et sous estrogènes + progestérone à des femmes sous placebo (JAMA 2002 et JAMA 2004), il est moins utilisé et ses indications ont été précisées. 

En conséquence, depuis cette étude interrompue pour surrisque de mortalité), le THS n'est actuellement recommandé en France que pour les femmes ménopausées ayant des troubles du climatère et demandeuses d'un traitement, après information sur les risques et en absence de contre-indication, à dose minimale efficace avec révision annuelle de la pertinence du traitement (voir VIDAL Reco "Ménopause : traitement hormonal - arbre décisionnel").
 
WHI, un essai clinique américain débuté en 1993, comparant comparant deux méthodes de THS et un placebo
Le Women's Health Initiative (WHI) est donc un essai clinique débuté en 1993 et conçu pour évaluer les avantages et les risques du THS.
 
Les deux THS les plus fréquemment prescrits aux Etats-Unis sont :
  • les estrogènes conjugués équins (extraits d'urine de jument, non utilisés en France) à 0,625 mg / j) combinés avec de l'acétate de médroxyprogestérone (en France, on utilise d'autres dérivés de la progestérone) à 2,5 mg / j en bithérapie pour les femmes ayant un utérus intact
  • et les estrogènes équins seuls pour les femmes hystérectomisées.
 
Ils ont été comparés entre eux et avec un placebo et en fonction de l'âge des participantes.
 
Une interruption prématurée de WHI en raison de risques de surmortalité
Cet essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, a donc été mené chez 27 347 femmes ménopausées américaines âgées de 50 à 79 ans (âge moyen de 63,4 ans) recrutées entre 1993 et 1998.

[édit 20/10] Ces femmes ont été divisées en deux groupes :
  • 16 608 femmes ayant conservé leur utérus, à qui des estrognènes équins combinés à de la progestérone ou un placebo ont été administrés ;
  • 10 739 femmes ayant subi une ablation de l'utérus (hystérectomie), à qui des estrogènes équins seuls ou un placebo ont été administrés. [édit 20/10]?

L'étude des caractéristiques des femmes du groupe estrogènes équins + progestérone (n = 8102) versus placebo (n = 8102) a été interrompue en 2002 après une médiane de 5,6 ans en raison du constat d'un risque accru de cancer du sein et des risques globaux dans le groupe traité.
 
De même, l'étude des caractéristiques des femmes hystérectomisées du groupe estrogènes équins seuls (n = 5310) versus placebo (n = 5429) a été stoppée en 2004 après une médiane de 7,2 ans en raison d'un risque accru d'accident vasculaire cérébral.
 
Poursuite du suivi des femmes de l'essai clinique WHI jusqu'au 31 décembre 2014
Pour cette publication du JAMA de septembre 2017 signée par le Dr JoAnn Manson du Brigham and Women's Hospital à Harvard (Etats-Unis), les données issues du WHI concernant la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire et par cancer ont été analysées et stratifiées par groupe d'âge dans les deux essais : il s'agit donc d'une poursuite de la surveillance de la mortalité de ces femmes. Ce suivi a été couplé à une ré-analyse des données des essais arrêtés prématurément. 
 
Au cours du suivi cumulatif des 18 années, 7 489 décès ont été analysés : 1 088 survenus au cours de la phase d'intervention et 6 401 au cours du suivi.
 
Pas de différence constatée sur la mortalité globale entre la mortalité dans les groupes THS et placebo à 18 ans
La mortalité globale constatée par les auteurs au bout de 18 ans a été de :
  • 27,1 % des femmes, avec ou sans hystérectomie et participant au groupe THS
  • et de 27,6 % dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,99 ; IC 95% [0,94-1,03]).
 
En séparant la période d'intervention et la période de suivi, l'absence de surrisque global de mortalité persiste
Contrairement à ce qui avait été supposé en 2002 et 2004, au cours de la phase d'intervention, la mortalité était de 4 % dans les groupes THS comme dans le groupe placebo (HR 1,01, IC 95% [0,90-1,14], p = 0,86). [édit 20/10Les auteurs expliquent cette contradiction apparente par le fait que l'essai clinique randomisé WHI ne se focalisait pas sur la mortalité, mais cherchait à évaluer des risques de pathologies (coronaropathie, AVC, cancer du sein, fracture de la hanche, etc.) certes sévères, mais majoritairement non mortelles. D'ailleurs, moins de la moitié des décès constatés durant le suivi de 18 ans étaient liés à ces pathologies. [/édit 20/10]

 
Au cours de la période de suivi, elle était également comparable dans les deux groupes, avec même une mortalité légèrement moindre dans le groupe ayant reçu estrogènes équins seuls versus placebo (HR = 0,94 ; IC à 95% [0,88-1,01]).
 
La mortalité cardiovasculaire est également comparable dans les différents groupes
Au cours du suivi, 2 456 décès dus à une maladie cardiovasculaire sont survenus dans la cohorte traitée par estrogènes + progestérone.
 
La mortalité d'origine  cardiovasculaire constatée par les auteurs est de 8,9 % dans le groupe THS combiné contre 9 % dans le groupe placebo (HR 1,00 ; IC 95% [0,92-1,08]; p =0,98), sans différences significative.
 
La mortalité coronarienne et par accident vasculaire cérébral ne diffère pas non plus entre les groupes ou entre les essais.
 
Aucun traitement ni âge n'a été associé de manière significative à la mortalité cardiovasculaire pendant la phase d'intervention ou lors du suivi.
 
Pas plus de mortalité par cancer dans les groupes THS
En ce qui concerne la mortalité par cancer, 2 207 décès sont survenus lors du suivi.
 
Les taux et les HR sont similaires entre le groupe de femmes, avec ou sans hystérectomies, traité par THS (8,2 %) et le groupe placebo (8 %) (HR 1,03 ; IC 95% [0,95-1,12], p = 0,50), ainsi qu'entre les deux groupes de THS, que ce soit pour le cancer du sein, le cancer colorectal ou tout autre cancer.
 
Pas de surrisque d'autres causes de décès
La mortalité hors causes cardiovasculaires ou cancéreuses (n = 2 826 décès) ne varie pas non plus entre le groupe traité par THS (10 %) et le groupe placebo (10,7 %) (HR 0,95 ; CI à 95% [0,88-1,02]; p = 0,14) pour la maladie d'Alzheimer, les démences, la BPCO, ou encore les accidents ou les blessures.
 
Une diminution de ces causes de décès a même été constatée chez les femmes de 50 à 59 ans dans le groupe estrogènes seuls, mais le nombre de cas était faible.
 
Les femmes plus jeunes semblent présenter moins de risque de décès lorsqu'elles prennent un THS
Lors de l'analyse des strates à chaque décennie, les surrisques pour la mortalité globale ont tendance à différer selon l'âge pendant l'intervention et le suivi.
 
Les femmes les plus jeunes (âgées de 50 à 59 ans) présentent un risque de décès inférieur à celui des femmes les plus âgées (âgés de 70 à 79 ans), en particulier  pendant la période d'intervention (- 39 % : HE = 0,61 ; IC à 95% [0,43-0,87]).
 
Le risque baisse plus légèrement pendant le suivi cumulé de 18 ans (- 13 % : HR = 0,87 (IC à 95% [0,76-1,00]), là encore, sans hétérogénéité significative entre les essais.
 
En conclusion : des résultats rassurants qui devraient lever d'éventuels doutes, au moins pour un THS court
En résumé, le THS n'augmente pas le risque de mortalité globale, cardiovasculaire ou par cancer pendant un suivi cumulatif de 18 ans, que ce soit par estrogènes (ici équins) + progestérone (pour une médiane de 5,6 ans) chez les femmes ayant conservé leur utérus ou par estrogènes seuls (pour une médiane de 7,2 ans) chez les femmes n'ayant plus d'utérus.
 
Ces résultats encouragent donc l'utilisation de la thérapie hormonale chez les femmes ménopausées récemment avec des symptômes modérés à sévères, en l'absence de contre-indications (alors que l'utilité des phytoestrogènes contre les symptômes de la ménopause n'est pas démontrée, voir notre article).
 
Par contre, les moindres risques de décès chez les femmes plus jeunes s'atténuant avec le temps et la survenue possible de risques avec un THS prolongé, les auteurs estiment  qu'il ne faut toujours pas utiliser le THS pour réduire le risque de maladies chroniques ou de décès (et donc privilégier un THS relativement court)  
 

Claire Lewandowski et Jean-Philippe Rivière
 

En savoir plus :
 
L'étude WHI publiée en juillet 2002
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al; "Writing Group for theWomen's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from theWomen's Health Initiative randomized controlled trial." JAMA. 2002;288(3): 321-333.

L'autre étude WHI, réalisée chez des femmes hystérectomisées, publiée en 2004
The Women's Health Initiative Steering Committee - Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women With Hysterectomy The Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial, JAMA. 2004;291(14):1701-1712. 


La réanalyse des données de l'étude WHI et l'étude de la mortalité des participantes sur 18 ans, publiée en septembre 2017
Manson JE et al. "Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality: The Women's Health Initiative Randomized Trials."JAMA. 2017 Sep 12;318(10):927-938.

Sur VIDAL.fr 
Ménopause : analyse de l'efficacité de la phytothérapie contre les symptômes climatériques (juillet 2016)

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