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Hémophilie A sévère : une thérapie génique donne des résultats spectaculaires, mais nécessite confirmation

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Et si les promesses de la thérapie génique depuis 15 ans aboutissaient sur l’hémophilie ? Sept hommes atteints d’une hémophilie A sévère ont reçu une dose élevée de vecteurs viraux contenant une séquence génétique codant pour le facteur VIII de coagulation, déficitaire dans cette maladie.
                              
Selon les résultats de cette étude, financée par Biomarin (fabriquant de la thérapie génique) et publiés dans le New England Journal of Medicine le 9 décembre 2017, le taux de facteur VIII est devenu suffisant au bout de quelques semaines seulement. Les sept patients ont retrouvé une vie normale, sans saignements ou presque, et ce résultat s’est maintenu pendant une année, sans nouvelle injection de cette thérapie génique.
 
Certes, il s’agit d’un petit essai clinique (phase 1/2), et le recul est insuffisant, en particulier sur la tolérance. Mais ces résultats sont cependant prometteurs en plus d'être spectaculaires, confirmant ceux obtenus en 2014 contre l’hémophilie B.

D’autres études, actuellement en cours et plus vastes, vont permettre d’en savoir plus sur le rapport bénéfices – risques de ce traitement, avant d’envisager un éventuel déploiement.

Capture d'écran de l'interview du Pr John Pasi par la BBC.

 
Depuis le début des années 2000, des chercheurs essaient de soigner l'hémophilie avec la thérapie génique. Il semblerait qu'un pas important ait été franchi, selon les résultats de deux essais cliniques publiés dans le New England Journal of Medicine (NEJM), en 2014 et en décembre 2017.
 
L'hémophilie A sévère est liée à des mutations des gènes du foie codant pour le facteur VIII
L'hémophilie A sévère se caractérise par une quasi-absence de production du facteur VIII de la coagulation par le foie, ce qui entraîne la survenue d'hémorragies spontanées ou provoquées par des chocs au niveau des articulations et des tissus. Le risque d'accident hémorragique cérébral augmente aussi.
 
Il en résulte des atteintes articulaires douloureuses, potentiellement invalidantes, altérant la qualité de vie au quotidien.  
 
De plus, lors de l'évolution de la maladie, des inhibiteurs du facteur VIII peuvent être produits par l'organisme, ce qui rend l'injection de concentrés de facteur VIII inefficace. Cette complication grave peut cependant n'être que temporaire (disparition spontanée des inhibiteurs).
 
Un traitement pesant et cher
Dans les pays riches, les patients atteints reçoivent des injections préventives de facteur VIII, jusqu'à 3 fois par semaine (voir VIDAL Reco "Hémophilie"), ce qui pose des problèmes d'équilibre de l'hémostase et sur la qualité de vie des patients.
 
Dans les pays moins riches, ne pouvant pas se permettre un tel investissement préventif, du facteur VIII peut être injecté en cas d'hémorragies seulement.
 
L'espoir d'un traitement beaucoup moins pesant corrigeant l'anomalie génétique
En 2014, une étude clinique, publiée dans le NEJM, a montré qu'une injection d'un virus vecteur portant une séquence génétique codant pour le facteur IX avait considérablement amélioré la qualité de vie de 10 patients atteints d'une hémophilie B (déficit en facteur IX justement), et ce pendant 3 ans.
 
Pour remplacer les gènes défaillants des patients atteints d'hémophilie A, cette solution a dû être adaptée : la séquence codant pour la fabrication de facteur VIII par le foie est deux fois plus grande que celle codant pour le facteur IX.
 
C'est ce que semblent avoir réussi  le Pr John Pasi et ses collaborateurs anglais, même si la taille de l'essai clinique et le manque de recul, en particulier sur la tolérance, nécessitent de la prudence.  
 
Un vecteur dérivé d'un adénovirus incluant une séquence génétique optimisée du facteur VIII
Afin de s'adapter aux difficultés posées par le facteur VIII, ou plutôt sa séquence génétique codante située dans le foie, Pr John Pasi et ses collaborateurs, pour leur essai clinique publié dans le NEJM en décembre 2017, ont utilisé un vecteur génomique d'origine virale, issu d'un adénovirus (ADN simple et non pathogène), appelé AAV5 (sérotype 5), ayant la capacité de cibler le foie. 
 
Ils ont inclus dans son ADN une séquence optimisée pour l'expression génomique d'un facteur VIII recombinant (hFVIII-SQ).
 
Une fois injectés, ces vecteurs viraux modifiés - AAV5-hFVIII-SQ, également appelés « Valoctocogene Roxaparvovec »- vont être absorbés (endocytés) par les cellules, pénétrer leur noyau et inclure la séquence d'ADN correcte dans l'ADN cellulaire.
 
10 adultes atteints d'hémophilie A sévère, 3 dosages
Les auteurs ont injecté une forte dose de AAV5-hFVIII-SQ à 7 adultes atteints d'une forme sévère de la maladie. Ils ne présentaient pas d'inhibiteurs sanguins du facteur VIII ni d'hépatite active.
 
Un adulte a reçu une dose intermédiaire et un autre une dose faible.
 
Des résultats spectaculaires, se maintenant pendant 1 an et demi
Les auteurs ont constaté que chez les 7 patients recevant une dose élevée d'AAV5-hFVIII-SQ, les niveaux de facteur VIII ont remonté de plus de 5 UI par décilitre entre la deuxième et la neuvième semaine après l'injection.
 
Chez 6 de ces 7 patients, le niveau de facteur VIII est même redevenu normal (> 50 UI par décilitre de sang). Et ce résultat s'est maintenu pendant 1 an, et même 1 an et demi, selon un communiqué récent de Biomarin, fabriquant d'AAV5-hFVIII-SQ :
 

 

Chute impressionnante du nombre de saignements et d l'utilisation de concentrés de facteur VIII
Chez les 7 patients recevant la dose élevée d'AAV5-hFVIII-SQ,  le nombre d'épisodes hémorragiques sur un an était en moyenne de 16 avant l'injection. 

Un an après l'injection, il était en moyenne de 1 épisode seulement :
 

 
Logiquement, le nombre moyen de concentrés de facteur VIII utilisés en prophylaxie a chuté, passant de 137 en moyenne avant l'injection à 2 en moyenne une fois le niveau de facteur VIII monté au-dessus 5 UI / décilitre.

Témoignage de Jake Omer, 29 ans, hémophile A sévère et ayant reçu une injection à haute dose
Dans une vidéo tournée par la BBC, Jake Omer, 29 ans, décrit  son extrême fragilité avant ce traitement : saignements massifs en cas de choc, à la marche en particulier.
 
Depuis qu'il a reçu ce traitement, il se sent "comme un robot bien huilé", peut désormais jouer au football avec ses enfants, marcher plus de 500 mètres sans que ses articulations ne s'enflamment.
 
Il dit aussi avoir vraiment réalisé que quelque chose avait profondément changé lorsqu'il a laissé tomber un poids de gymnastique sur son coude : il a paniqué, mais après avoir mis de la glace sur son coude, tout est rentré dans l'ordre dès le lendemain !

 

Des effets indésirables modérés
Seule une élévation des transaminases (ALAT) à 1,5 fois la norme a été relevée. Le seul effet indésirable sérieux a été la progression d'une arthropathie chronique pré-éxistante chez un patient.
 
Point important, aucun inhibiteur n'a été détecté. Ni aucun trouble lié à un caillot (coagulation excessive).
 
En conclusion : une normalisation soutenue et prometteuse, mais beaucoup de questions persistent
Cette normalisation et stabilisation des capacités de coagulation chez des patients présentant une hémophilie A sévère est importante
 
Il semble qu'un niveau sanguin supérieur à 5 UI par décilitre soit suffisant pour restaurer une coagulation correcte.
 
Mais cette étude est petite et ne permet donc pas de conclure sur le rapport bénéfices – risques, en particulier sur la tolérance du médicament.

Rappelons que des inquiétudes pointent dans le monde entier sur le risque cancéreux qui pourrait être associé à l'injection de vecteurs antiviraux (insertion de gènes dérégulant d'autres gènes et pouvant déclencher une leucémie).
 
De plus, elle ne concerne pas des patients présentant des inhibiteurs, ni d'hépatite active.
 
Comme le souligne le Dr van den Berg (pédiatre hollandais spécialiste des maladies du sang) dans un éditorial accompagnant cette publication, d'autres pistes thérapeutiques, également prometteuses, sont actuellement testées contrte l'hémophie A et B : autres vecteurs viraux (lentivirus), cellules souches fabriquant des facteurs VIII ou IX directement, utilisation de "ciseaux à ADN" (CRISPR-Cas9) pour éditer le génome défectueux.
 
Mais malgré ces réserves, et si les études en cours confirment ces résultats ainsi que leur stabilité, ce même pédiatre hollandais estime que "le traitement de l'hémophie est désormais à portée" : ce traitement pourrait devenir une référence, au minimum  pour les patients atteints d'hémophilie A dans les pays ne permettant pas d'avoir accès aux concentrés de facteur VIII en prophylaxie.
 
En savoir plus :
 
L'étude de 2017 sur la thérapie génique de l'hémophie A (facteur VIII), avec 1 an de suivi
Rangarajan S , Walsh L  , Lester W et al. AAV5–Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2017 Décembre 9 (open access)
 
L'éditorial du Dr van den Berg
H. Marijke van den Berg, M.D., Ph.D  A Cure for Hemophilia within Reach. N Engl J Med. 2017 Décembre 9
 
L'étude de 2014 sur la thérapie génique de l'hémophilie B (facteur IX), avec 3 ans de suivi
Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EGD, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med 2014;371:1994-2004

L'article de BBC incluant la vidéo reprise dans cet article
Haemophilia A trial results 'mind-blowing', James Gallagher, BBC News, 14 décembre 2017

Le communiqué de Biomarin faisant état d'une stabilité à 1 an et demi
BioMarin Highlights New Results for Gene Therapy Valoctocogene Roxaparvovec at the 2017 American Society of Hemophilia (ASH) Meeting, Biomarin, 11 décembre 2017

Sur VIDAL.fr 
VIDAL Reco "Hémophilie"

 

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