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XELJANZ (tofacitinib) : restriction d'utilisation en cas de risque élevé d'embolie pulmonaire

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Les résultats préliminaires d'un nouvel essai clinique ont montré un risque accru d'embolie pulmonaire et de décès chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, traités par des doses élevées de XELJANZ (tofacitinib), à savoir 10 mg deux fois par jour. 

Cette dose élevée correspond à la posologie d'induction de XELJANZ dans le traitement de la rectocolite hémorragique et non à celle autorisée dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique, de 5 mg deux fois par jour. 

Dans ce contexte, une réévaluation du rapport bénéfice/risque de XELJANZ a été initiée par l'Agence européenne du médicament (EMA). Dans l'attente des résultats, l'EMA recommande aux médecins de ne plus utiliser XELJANZ à la dose de 10 mg deux fois par jour chez les patients à risque élevé d'embolie pulmonaire (décrits dans l'article ci-dessous).

Pour sa part, l'Agence française du médicament (ANSM) demande aux médecins de contacter leurs patients à risque actuellement traités par XELJANZ 10 mg deux fois par jour, afin d'instaurer une alternative thérapeutique à ce médicament.


Pour tous les patients traités par tofacitinib, une surveillance doit être mise en place pour identifier tout signe et symptôme d'embolie pulmonaire. 

Mains déformées par des lésions de polyarthrite rhumatoïde (illustration).


L'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) et l'EMA (Agence européenne du médicament) ont décidé de restreindre l'utilisation de XELJANZ (tofacitinib) lorsque ce médicament est utilisé à la dose de 10 mg 2 fois par jour (Cf. Encadré 1). 

Dans un communiqué en date du 6 juin 2019, l'ANSM demande aux médecins de ne plus utiliser XELJANZ à la dose de 10 mg deux fois par jour chez les patients présentant un ou plusieurs facteurs de risque d'embolie pulmonaire, tels :
  • une insuffisance cardiaque,
  • un trouble héréditaire de la coagulation,
  • un risque thromboembolique,
  • un contraceptif oral ou un traitement hormonal de substitution,
  • un cancer,
  • une chirurgie lourde programmée.

D'autres facteurs de risque d'embolie pulmonaire doivent également être pris en compte, comme l'âge, l'obésité, le tabagisme et la sédentarité.

Encadré 1 - Indications thérapeutiques et posologie de XELJANZ
Polyarthrite rhumatoïde (comprimé à 5 mg) :
  • Tofacitinib en association avec du méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère (Cf. VIDAL Reco "Polyarthrite rhumatoïde") chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs). Tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté.
La posologie est de 5 mg de tofacitinib 2 fois par jour. 

Rhumatisme psoriasique (comprimé à 5 mg) :
  • Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (CfVIDAL Reco "Psoriasis en plaques de l'adulte").
La posologie est de 5 mg 2 fois par jour. 

Rectocolite hémorragique (comprimés à 5 mg et à 10 mg) :
  • Tofacitinib est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique (CfVIDAL Reco "Rectocolite hémorragique").

La posologie est de 10 mg 2 fois par jour en traitement d'induction (8 semaines), puis 5 mg 2 fois par jour en traitement d'entretien. 

Le comprimé à 10 mg n'est pas commercialisé. 

Un risque accru d'embolie pulmonaire selon les résultats d'une étude
Ces nouvelles restrictions d'utilisation sont destinées à encadrer le risque d'embolie pulmonaire, mis en évidence avec le tofacitinib 10 mg deux fois par jour au cours de l'étude A3921133.

Demandé par les autorités sanitaires, cet essai clinique ouvert a pour objectif d'évaluer la tolérance de tofacitinib à 2 posologies (5 mg 2 fois par jour et 10 mg 2 fois par jour) comparativement à un anti-TNF, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (à noter que dans cette indication, la posologie validée par l'AMM est de 5 mg 2 fois par jour).

L'évaluation de la tolérance porte sur le risque d'événements cardiovasculaires associés au tofacitinib chez les patients de 50 ans et plus, présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (tabagisme actif, hypertension artérielle, hypercholestérolémie, diabète, antécédents de maladie coronarienne, antécédents familiaux de maladie coronarienne, manifestations extra-articulaires associées à la polyarthrite rhumatoïde) ou une tumeur maligne. 
Tous les patients inclus dans l'étude recevaient un traitement de fond à une dose stable de méthotrexate.

Selon les réultats préliminaires, l'incidence globale d'embolies pulmonaires par patient-année est 6 fois plus élevé dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour que dans le groupe contrôle anti-TNF (Cf. Tableau I) et 3 fois plus élevée que celle observée dans les autres études du programme tofacitinib.
La mortalité toute cause est par ailleurs plus élevée dans la cohorte traitée par tofacitinib 10 mg 2 fois par jour que dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour et dans le groupe contrôle anti-TNF. 

Tableau I - Données préliminaire de l'étude A3921133  
 
Groupe 10 mg de tofacitinib deux fois par jour 
(n = 3 884 patient-années)
Groupe contrôle anti-TNF
(n = 3 982 patient-années)
Incidence globale d'embolie pulmonaire par patient-années 19 cas 3 cas
Mortalité toutes causes 45 décès toutes causes confondues 25 décès toutes causes confondues

Changer de traitement chez les patients à risque élevé d'embolie pulmonaire
Actuellement, et conformément à l'AMM (autorisation de mise sur le marché), XELJANZ est utilisé à la posologie de 10 mg 2 fois par jour dans le traitement d'induction de la rectocolite hémorragique. 
Chez les patients en cours de traitement, recevant 20 mg de tofacitinib par jour et présentant un risque élevé d'embolie, XELJANZ doit être remplacé par une alternative thérapeutique. 

Les médecins doivent prendre contact avec ces patients à risque afin d'envisager un changement de traitement. 

Pour les autres patients, quelles que soient l'indication et la dose, une surveillance est requise pour déceler les signes et les symptômes d'embolie pulmonaire.

Enfin, la dose autorisée de 5 mg 2 fois par jour dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique doit être respectée (notre article du 21 mars 2019). 

Informer les patients
Le risque d'embolie pulmonaire doit être évoqué avec les patients traités par XELJANZ afin de les sensibiliser aux signes évocateurs (Cf. Encadré 2). Face à un ou plusieurs signes d'alerte, les patients doivent immédiatement consulter le médecin. 

Dans tous les cas, les patients ne doivent pas arrêter ou modifier leur traitement sans avis médical. Ils peuvent également se rapprocher de leur pharmacien pour connaître la marche à suivre.  

Encadré 2 - Signes d'alerte nécessitant une consultation médicale immédiate
  • Essoufflement soudain ou difficulté à respirer,
  • douleur à la poitrine ou au dos,
  • toux sanglante,
  • transpiration excessive,
  • peau moite ou bleuâtre.

Poursuite de la réévaluation européenne
L'étude A3921133 se poursuit, mais le bras recevant 10 mg de tofacitinib 2 fois par jour est supprimé ; les patients qui recevaient cette posologie reçoivent désormais une dose de tofacitinib 5 mg 2 fois par jour jusqu'à la fin de l'étude.

D'autres évaluations des données de l'étude A3921133 et leurs impacts potentiels sur les informations relatives au tofacitinib dans toutes ses indications actuellement approuvées sont actuellement en cours dans le cadre d'une procédure officielle de l'EMA.

Pour aller plus loin 
Restriction d'utilisation du Xeljanz (tofacitinib) - Point d'Information (ANSM, 6 juin 2019)
Lettre du laboratoire Pfizer aux professionnels de santé - Restriction d'utilisation de XELJANZ (sur le site de l'ANSM, 28 mai 2019)

Sur VIDAL.fr
XELJANZ (tofacitinib) : bien respecter la posologie dans la polyarthrite rhumatoïde (pharmacovigilance) (21 mars 2019)

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