Hydroxychloroquine et lopinavir/ritonavir : point d'information de l'ANSM suite à des signaux de pharmacovigilance

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Suite à un signal émanant des centres régionaux de pharmacovigilance, l'ANSM* met en garde contre les risques associés à l'utilisation d'hydroxychloroquine (PLAQUENIL 200 mg comprimésans surveillance cardiaque. 

L'Agence rappelle que ce médicament est actuellement autorisé dans le cadre hors AMM uniquement pour le traitement des patients COVID-19 dans un état grave et hospitalisés, sur décision médicale collégiale, conformément à l'avis du HCSP (Haut Conseil de Santé publique) et au décret du 25 mars
En aucun cas ce médicament ne doit être utilisé en automédication ou sur prescription d’un médecin de ville ou encore en autoprescription d’un médecin pour lui-même, pour le traitement du COVID-19.
Ce rappel s'applique également à l'association anti-VIH
lopinavir/ritonavir (KALETRA et générique).

Le risque d'effet indésirable cardiaque associé à l'hydroxychloroquine est connu et mentionné dans le RCP de PLAQUENIL. Ce risque est majoré lorsque l'hydroxychloroquine est administrée avec d’autres molécules, comme l’azithromycine, ou chez des patients présentant une hypokaliémie.
Les cas d’effets indésirables graves rapportés aux centres de pharmacovigilance sont en cours d’analyse. Certains patients ont nécessité une hospitalisation en réanimation suite à la prise d'hydroxychloroquine en automédication. 


* Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

Le risque d'effet indésirable cardiaque associé à l'hydroxychloroquine est connu et majoré par l’association à d’autres molécules comme l’azithromycine (illustration).


Le réseau des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) a reçu plusieurs déclarations d'effets indésirables d'ordre cardiaque en lien avec la prise d'hydroxychloroquine (PLAQUENIL 200 mg comprimé), survenus chez des patients COVID-19.

Suite à ce signal de pharmacovigilance, l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) a émis une alerte nationale relative à l'hydroxychloroquine et à l'association antivirale lopinavir/ritonavir (KALETRA et générique) :
  • à destination des patients, rappelant la toxicité de l'hydroxychloroquine et les risques de pratiquer l'automédication avec ce médicament, 
  • à destination des professionnels de santé de ville pour leur rappeler que ni l'hydroxychloroquine, ni l'association lopinavir/ritonavir ne pouvaient être utilisées en ville hors AMM pour la prise en charge de patients COVID-19, ou en autoprescription par et pour un médecin lui-même. L'utilisation hors AMM de ces médicaments est actuellement réservée aux équipes hospitalières, sur décision collégiale, pour la prise en charge de patients COVID-19 hospitalisés et présentant une forme grave. 

Hydroxychloroquine et effets indésirables cardiaques : des données de pharmacovigilance en cours d'analyse
Les signalements des CRPV proviennent de l'ensemble du territoire national ; ils sont en cours d'analyse. L'ANSM n'a pas fourni à ce jour de données chiffrées. 
Les cas rapportés font état de l'utilisation d'hydroxychloroquine, seule ou en association avec un autre médicament.
Les événements indésirables sont majoritairement d'ordre cardiaque, ayant dans certains cas nécessité l'hospitalisation du patient en réanimation.  

Majoration du risque cardiaque lié à l'hydroxychloroquine par l'association à d'autres médicaments
Le profil de sécurité de l'hydroxychloroquine est connu et décrit dans le RCP (résumé des caractéristiques du médicament) de PLAQUENIL
En particulier, le risque cardiaque se traduit par des troubles graves du rythme et de la conduction cardiaques, tels qu'un allongement de la durée de l'intervalle QT et un risque de torsade de pointes. D'un point de vue clinique, des étourdissements ou des palpitations d'apparition récente sont des symptômes évocateurs d'une arythmie.

Ce risque cardiaque est majoré lorsque l'hydroxychloroquine est administrée de façon concomitante avec les médicaments suivants (cf. Tableau I) : 
  • Antibiotiques macrolides (ZITHROMAX 250 mg comprimé pelliculé, ZITHROMAX MONODOSE 250 mg comprimé pelliculé et ZITHROMAX 40 mg/mL poudre pour suspension buvable enfant, génériques à base d'azithromycine), fluoroquinolones, triméthoprime-sulfaméthoxazole (BACTRIM FORTE comprimé, BATCRIM comprimé,  BACTRIM suspension buvable, et génériques) ;
  • Citalopram (SEROPRAM 20 mg comprimé pelliculé sécable, SEROPRAM 20 mg/0,5 mL solution à diluer pour perfusion, SEROPRAM 40 mg/mL solution buvable et génériques) ;
  • Escitalopram (SEROPLEX 5, 10, 15  et 20 mg comprimé pelliculé sécable, SEROPLEX 20 mg/mL solution buvable en gouttes et génériques) ;
  • Hydroxyzine (ATARAX 25 mg comprimé pelliculé sécable et ATARAX sirop, et génériques) ;
  • Dompéridone (MOTILIUM 10 mg comprimé pelliculé, MOTILIUM 1 mg/mL suspension buvable, et génériques) ;
  • Pipéraquine (EURARTESIM 320 mg/40 mg comprimé pelliculé).
 
Tableau I - Interactions médicamenteuses avec l'hydroxychloroquine : les niveaux de contre-indications (source RCP)
  • Contre-indication : citalopram, escitalopram, hydroxyzine, la dompéridone et la pipéraquine ;
  • Association déconseillée : avec les médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou susceptibles d'induire une arythmie cardiaque comme par exemple les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, et certains anti-infectieux (notamment les antibiotiques de la famille des macrolides et des fluoroquinolones ainsi que le triméthoprime-sulfaméthoxazole) ;
  • Association nécessitant des précautions d'emploi : ciclosporine (risque d'augmentation des concentrations de ciclosporine), hormones thyroïdiennes (risque d'hypothyroïdies), topiques gastro-intestinaux anti-acides et charbon (diminution de l'absorption digestive de l'hydroxychloroquine) ;
  • Associations à prendre en compte : hypoglycémiants et les médicaments abaissant le seuil épileptogène (risque accru de confusion).

Outre les interactions médicamenteuses, le risque cardiaque associé à l'hydroxychloroquine est majoré dans le contexte d'infection à COVID-19 souvent accompagné d'une hypokaliémie profonde.

Les autres effets indésirables connus de l'hydroxychloroquine (ou de la chloroquine - NIVAQUINE) sont :
  • digestifs : douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées,
  • neurologiques : céphalées, 
  • ophtalmologiques : vision floue, 
  • dermatologiques : toxidermie, 
  • métaboliques : hypoglycémies sévères, 
  • psychiatriques.

Rappel des règles relatives à l'utilisation hors AMM (COVID-19) de l'hydroxychloroquine
Quelques jours après la publication de l'avis du HCSP (Haut Conseil de la Santé publique) (notre article du 25 mars 2020) et du décret encadrant l'utilisation hors AMM de l'hydroxychloroquine (notre article du 26 mars 2020), l'ANSM rappelle que :
  • l'association de l'hydroxychloroquine avec l'azithromycine (ZITHROMAX) pour traiter la maladie COVID-19 n'a pas fait la preuve de son efficacité à ce jour, 
  • ce traitement expose à un risque majoré d'anomalie du système électrique du cœur et qu'il ne peut être envisagé en dehors d'une surveillance cardiologique hospitalière,
  • l'hydroxychloroquine et la chloroquine sont des médicaments dits « à marge thérapeutique étroite », ce qui signifie que la dose efficace et la dose toxique sont relativement proches. En cas de surdosage ou de mauvaise utilisation, ils sont hautement toxiques ; 
  • l'utilisation de l'hydroxychloroquine hors AMM est réservée aux patients hospitalisés pour une forme grave de COVID-19. La décision de la stratégie thérapeutique doit être collégiale, au sein d'une équipe multidisciplinaire composée d'un infectiologue, de réanimateurs, de virologues et de pharmacologues ; 
  • dans le cadre des essais cliniques (dont DisCoVeRy), les pharmacies à usage intérieur (PUI) sont approvisionnées de stocks spécifiques.

Pour aller plus loin
Plaquenil et Kaletra : les traitements testés pour soigner les patients COVID-19 ne doivent être utilisés qu'à l'hôpital - Point d'information (ANSM, 30 mars 2020)

Hydroxychloroquine et azithromycine : rappel sur le risque cardiaque (réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance, 27 mars 2020)
 

Commentaires (7)

Le 07/04/2020 à 12:54
avatar 11coco
11coco
Plaquenil : les doses toxiques sont évaluées à 25 mg/kg soit pour un homme de 70 kg à 1700 mg /jour
on est quand même loin des 600 mg / jour préconisés
Zithromax : dans les précautions d'emploi je n'avais jamais noté l'association à risque avec l'hydrochloroquine par le labo qui le produit

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Le 06/04/2020 à 12:06
avatar 11coco
11coco
Le décret du 25 mars interdisant la prescription d'hydrocholroquine et de zythromax ne masque pas t'elle une pénurie de ces deux médicaments comme cela a déjà été fait pour les masques

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Le 03/04/2020 à 21:42
avatar arb.faiza26@gmail.com
arb.faiza26@gmail.com
Le plaquenil est prescrit depuis plus de 50 ans pour certaines pathologies polyarthrite,lupus et d'autres maladies de système subitement devient mortel ? Quand le vidal suit la politique de Macron au lieu de suivre c chercheurs.

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Le 06/04/2020 à 10:58
avatar Modérateur
Modérateur
Bonjour
Nous ne faisons que synthétiser le point de vue de l'Agence du médicament. Nous n'émettons pas d'opinion.

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Le 03/04/2020 à 12:02
avatar Pr. Dominique HAUTEVILLE
Pr. Dominique HAUTEVILLE
Pourquoi cette opposition systématique au protocole du Professeur Raoult qui a fait la preuve de son efficacité sur des critères cliniques et virologiques (diminution de la charge virale) avec maintenant une longue cohorte de patients traités. Bien sûr, il convient d'être prudent chez les malades traités pour cardiopathie et faire systématiquement avant le traitement ECG et ionogramme sanguin .
Vous aurez des comptes à rendre plus tard !

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Le 03/04/2020 à 10:54
avatar Laurepp
Laurepp
Bonjour
Avant le 26 mars la chloroquine était en vente libre en pharmacie. Donc pas de surveillance cardiaque ni autre Protocole.
Pourquoi ce retournement de situation?
Je vous remercie par avance pour votre retour.
Cordialement

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Le 06/04/2020 à 08:58
avatar Modérateur
Modérateur
Bonjour
Retournement pour usage abusif, parfois à trop forte dose.

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Le 03/04/2020 à 10:52
avatar gigandon
gigandon
Pourquoi nous avoir prescrit cet antipaludéen en algérie pendant 28 mois et donner une boite après la fin du service militaire . Peut-être est-ce maintenant que nous en ressent-on les effets ce qui expliquerai .certaines affections que nous ressentons depuis 30 ou 40 ans .

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Le 03/04/2020 à 09:18
avatar Marc06
Marc06
Il semblerait que le dialogue de sourd continue entre ceux qui administre l'hydroxychloroquine dès l'apparition des symptômes et ceux qui l'administre lorsque le patient est fans un état grave.
L'absurdité règne dans les 2 camps.
Le premier qui n'a pas réalisé un protocole dans les règles, le second qui administre un medoc qu'il pense inutile pendant une période ceitique du patient qui n'est plus dans le stade pré-pneumopathie.
Sans doute arrivera t on à une décision thérapeutique....dans 3 mois quand il sera trop tard.

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