Adagrasib à titre compassionnel : mise en garde contre le risque de réaction cutanée grave

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) met en garde contre le risque d'événements indésirables cutanés pouvant survenir chez des patients traités par adagrasib [1, 2].

En France, ce médicament (ADAGRASIB MIRATI THERAPEUTICS 200 mg comprimé) n'est actuellement disponible que dans le cadre d'un programme d’accès compassionnel et d’essais cliniques, dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique avec mutation de KRAS G12C, après au moins une ligne de traitement antérieur. Une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne conditionnelle a été accordée à ce nouveau principe actif en novembre 2023 sous la dénomination KRAZATI 200 mg comprimé. 

Un cas fatal de nécrolyse épidermique chez une patiente française

L'ANSM rapporte un cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) fatal survenu chez une femme de 67 ans traitée par adagrasib à titre compassionnel pour un CPNPC dont les caractéristiques sont les suivantes : 

• patiente précédemment traitée par pembrolizumab ;
• survenue d'une éruption maculopapuleuse ascendante, initialement des membres inférieurs, 15 jours après le début du traitement par adagrasib ;
• atteinte de 45 à 50 % de la surface corporelle, puis jusqu'à 90 %, avec une atteinte des muqueuses buccale, vaginale et une conjonctive : la biopsie cutanée s'est révélée compatible avec un syndrome de Lyell ;
• environ quatre jours plus tard, congestion bronchique et détérioration de son état respiratoire ;
• décès par nécrolyse épidermique toxique avec syndrome de dysfonctionnement de multiples organes environ 2 semaines plus tard ;
• autres médicaments pris par la patiente : amoxicilline arrêtée 3 semaines avant le début du tableau clinique, pravastatine démarrée 15 jours avant en remplacement de l’atorvastatine.

Quatre autres cas de réactions cutanées graves et un cas non grave de toxicité cutanée ont été rapportés chez des patients sous adagrasib seul ou en association.

À ce jour, un lien de causalité entre la survenue de la nécrolyse épidermique toxique et l’adagrasib ne peut être exclu.

Á la suite de cet événement d'évolution fatale, les initiations de traitement par adagrasib sont suspendues.

Des investigations complémentaires sont en cours pour évaluer ce signal et prendre les mesures appropriées.

Conduite à tenir en cas de réaction cutanée sous adagrasib 

Tout signe de toxicité cutanée chez des patients sous adagrasib doit conduire à une consultation médicale : 

• douleur cutanée généralisée ;
• éruption cutanée qui s'étend rapidement ;
• bulles cutanées et/ou de grandes zones de peau qui se décollent ;
• inflammation puis des érosions hémorragiques sur les muqueuses, y compris la bouche, le nez, les yeux, l'anus et les zones génitales.

La prise d'adagrasib doit être immédiatement interrompue en cas de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de Lyell ou de lésions bulleuses. Le patient doit être adressé en urgence à un dermatologue.

Le traitement doit être définitivement arrêté si le diagnostic de SJS ou de Lyell est confirmé.